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※註:有電視或媒體有報導者，請勿使用爆卦!，切勿用爆卦張貼新聞




台灣疫情爆發以來，在臉書跟PTT上，
陸陸續續看到許多文章，評論，
才發現，原來在高等教育普及的台灣，
在科學議題上，還是有許多可以加強的地方，
老實說，有些文章真的會讓人看得很痛心。

或許，這是因為現在的臉書跟PTT，
充滿了到處帶風向的網民，1450也好，柯韓粉也罷，
到處洗腦帶風向，製造出一堆偏激的想法，
但是我打從心底相信，大部分的人還是希望可以從網路上，
獲取一些對自己有用的資訊，
像我，自己就常常在八卦版，看到一些很專業的好文，
像是馬雅人的文章，水精靈的物理文章，養蜂人的文章，
以及一些深藏不露的人所發表的深度好文。

所以，今天，小弟再次斗膽在八卦版發文，
希望以我個人微薄的科學知識，拋磚引玉，
今天我們就來聊聊Correlates of protection，COP，
其中也會談到COP支持者的定海神針，
也就是5月17日那篇發表在Nature Medicine的文章，
由於原文是發表在臉書上，有配合圖片說明，
如果不介意，也可以移駕到個人臉書上搭配圖片服用，
文章有點長，在此先行致歉，希望可以有更多正向的討論。

https://www.facebook.com/yingchi.chao/posts/4664441440236835

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##何謂中和抗體

一般來說，當病原體侵入人體後，人體免疫系統會產生抗體反應，
而製造出的抗體，可分為中和抗體以及結合抗體，
兩者在保護機制上有很大的區別，
結合抗體，會把在病源上做標記，讓其他免疫細胞前來殺掉他，
但是結合抗體並不會干擾病源體的感染能力。

而中和抗體就不同了，
中和抗體與病原體結合後，不需要其他免疫細胞的幫助，
就可以直接讓病原體降低，甚至失去感染的能力，
以Covid來說，中和抗體便是直接與其”棘蛋白”結合，
讓病毒的棘蛋白無法與人體受器結合，
降低病毒在體內感染的能力，進而達到保護效果。

##中和抗體效價與COVID患者的關聯

在這裡，我直接用一張圖說明中和抗體效價，
與COVID病患之間的關聯，如圖(一)，
此圖取自2021年1月發表在Cell的文章 (註1)，
在此圖中，可以清楚看到，
重症病患的血液中，有更高的抗體，中和抗體量也更多，
而連帶著，其中和抗體效價(potency)也較低。

值得注意的是，從重症病人血液中取出的中和抗體，
可以有效中和D614G變異株，
(D614G變異株是去年三月造成世界大流行的變異株)
但是卻不會對蝙蝠身上的原始冠狀病毒有效果，
而且，中和抗體濃度，可以在康復後的病患血液中，
穩定存在大約五個月，甚至更久。(註2)

考量到疫情持續變化，以及未來疫苗的發展，
若都要經過傳統的三期試驗後才正式使用，

是不太符合道德規範的，
至少要讓他們打另一家疫苗當作對照。

所以利用中和抗體效價，當作是疫苗的指標，
成為科學家及藥廠認真思考的一個方向。


##疫苗保護力關聯COP

COP，也就是Correlates of Protection，
中文直翻的話只能翻成，保護力關聯，或是關聯保護力。
這個詞，在高端即將申請EUA的這個非常時期，
可能大家或多或少會聽到這個詞，
其主要就是想要利用，測量接種疫苗後的血液樣本，
藉由體內所產生的中和抗體，與保護力之間找到一個標準，
進而取代原本的傳統三期保護力實驗。

利用COP來判斷疫苗的效用，是有先例可循的，
比如說Ｂ型肝炎疫苗，多價流感疫苗等，
但是這些都是建立在，已經上市以久的疫苗，

其實WHO早就針對這個COVID疫苗的COP，
召開了多次會議，而在2020年11月，以及2021年3月，
更分別召開兩次研討會討論這個議題，
最近的一次，便是在5/26號時候所召開，
我猜原本台灣政府與高端，期待這個會議會有結論，
因為在5/17時，在Nature Medicine上，
有一篇關於COP，相當重要的研究成果被發表出來。

##以COP預測疫苗保護率

在此，我用另外一張圖解釋這個研究為什麼重要，（如圖二）
這個圖，便是取自於Nature Medicine的文章(註3)，
這個研究，分析了七家目前處於領先地位的疫苗，
他們依照各家疫苗所公佈的三期期中報告，
將志願者接種疫苗後的中和抗體濃度，
與各自報告中，康復後患者的中和抗體濃度做一比較。

也就是假設康復患者的中和抗體濃度為1，

若我們以，跟高端同樣都是次單位疫苗的Novavax為例，

接種Novavax疫苗之後的受試者，
其中和抗體濃度約為康復者的中和抗體濃度的4倍。 (與莫德納相當)

當研究團隊將所有資料彙整後，有了驚人的發現，
發現到，接種疫苗後的中和抗體濃度比例，
與其所發表的保護率，有非線性的正相關，
也就是比例愈高，保護力愈好，
更值得一提的是，是印度疫苗Covaxin，也就圖表中的綠點。

為什麼重要？因為在製作這個圖表的當下，
研究團隊並沒有Covaxin的三期數據，
但當研究團隊完成圖表後，再將Covaxin的數據代入，
發現也是高度符合，（Covaxin發表的三期保護力為78%）
這表示，利用中和抗體濃度比例來預測疫苗保護力， 是相當準確的。

##用COP預測疫苗效果的疑慮

從這個研究報告來看，利用COP似乎是前景光明，


第一：各家疫苗廠商用來偵測中和抗體濃度的方式不一，

雖然這篇報告已經用當時康復者的中和抗體濃度來均化，
但是各家測量方法的敏感度，特異度都不見得相同。

第二：雖然每家廠商都有測量康復病患的血液，
但是，什麼叫做康復後？什麼叫做保護力？
每家廠商的標準也不盡相同，
比如說莫德納與AZ，沒有症狀就算有保護，
俄羅斯的那隻，則是要PCR驗不到才算保護。

康復後的定義也是，什麼叫做康復？
要PCR驗不到才算康復，還是沒症狀了就是康復？
另外，我們也知道，症狀愈重，康復後的中和抗體濃度愈高，
那麼，每家廠商三期實驗，症狀的嚴重度也不同，
那算出來的比例，其實也會有所影響。

第三：三期實驗的施行地點，時間也有所不同，
套一句很紅的台詞，時空背景不同，
病毒強度，盛行率，都不同，
這些都會影響各家三期實驗的保護力報告，
因此，其實不同疫苗，不能只用保護力來決定優劣。

第四：這篇研究，大量引用流感病毒疫苗的資料，模組，
來計算COVID疫苗的有效性，衰退性，
雖然流感病毒與冠狀病毒都是RNA病毒，
但是兩者在病程，以及傳染力上，都有很大的不同，
能不能完全複製流感疫苗的經驗，還需要更多時間跟數據來支持。

第五：還有一個很現實的理由，就是藥廠的較勁，
簡單的說，輝瑞，Novavax花了幾十億，
做了完整的三期研究，你另外一個藥廠，要省這些錢，
就要跟他們一樣國際認可？
你如果是藥廠股東，你會怎麼想？

因此，儘管這篇研究指出了可利用COP預測疫苗保護力，
綜合以上因素，也難怪WHO在5/26的會議無法有共識，
我個人認為短期內要有共識也很難。

##高端與AZ的PK戰

也就是因為COP的國際標準，目前無法訂定，
所以現在食藥署要採用一對一PK的方式，
根據食藥署公布的EUA審核辦法，
現在高端以及聯亞，需要跟AZ進行PK，
國產疫苗必須證明自己不亞於AZ。

現在我們確切的做法，以我的了解，
應該是打算將接種國產疫苗，以及AZ疫苗後的人體血清，
處理在受“原始病毒株”感染的細胞上，
觀察其細胞存活度，計算保護效果，
來評斷國產疫苗與AZ的中和抗體表現。

的確，在國際上有完整的COP標準之前，
部分國家，像是英國，的確有類似的驗證性實驗在進行，
科學上也是有所本，
但現階段，這真的不是一個國際認可的疫苗驗證方式。

##抗體濃度與疫苗保護力的反證

目前所有的COP，都是建立在，
疫苗產生的中和抗體，可以解釋成疫苗的保護力，
但是事實上，有一組HIV疫苗，HVTN 702，
這隻疫苗包含兩部分，其中一部分就是屬蛋白質疫苗，
其在2016年發表的一二期報告中，
發現接種後可以有效地產生高濃度的抗體，
因此也在當時在南非開始進行三期，並且被寄與厚望。(註4)


但是實驗結果發現，注射疫苗與注射生理食鹽水的受試者，

被HIV感染的比例沒有差別。(註5)

雖然，這是在HIV病毒上的疫苗實驗，
不能直接與COVID劃上等號，
但是身為生科研究者要謹記，不是所有的實驗結果都是必然，
都是需要經過重重的驗證才可以確定。

##國產疫苗之未來

今天6/14，Novavax公佈在美國和墨西哥的三期數據，
並且宣布將在第三季向美國FDA申請EUA，
這有可能會是美國通過的最後一個EUA疫苗，
日本武田藥廠也跟美國藥廠簽訂協議，取得技術轉移，
因此將來Novavax將可以在日本境內製造，預計每年生產2.5億劑。

這個新聞，勢必有又會在台掀起一番討論，
我個人是認為，以台灣特殊的國際地位，
的確有必要製造自己的國產疫苗，
但是不代表這樣就可以不顧國際標準，
而且我對於三家國產疫苗都在做次單位疫苗也是相當不解。

我相信，七月份的高端報告，應該可以通過台灣的EUA，
屆時，一定又是一陣腥風血雨，
我常常在想，值得嗎，
台灣疫情真的已經失控到要這樣了嗎，

但現在這樣，一個疫苗問題搞成這樣，值得嗎？
為何不好好的買四大疫苗，讓國產疫苗穩健的走自己的路，
不要讓國產疫苗成為口水戰裡的代罪羔羊。

最後我也有一個小建議，
我覺得既然現在陸續有人接種莫德納那跟AZ疫苗，
或許相關單位可以考慮徵詢自願者，
收集其接種後的血液樣本，
既然一定會有人打到國產疫苗，也同時搜集這些樣本，
屆時，要是國際上對於COP，或是疫苗PK有更明確的標準，
就可以有資料可以申請認證，
當然，三期實驗還是要好好做，並且一定要把第三劑當作是考量。

能把這文章看到最後的人，我在此獻上最誠摯的感謝。

註1: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33106822/
註2: https://science.sciencemag.org/content/370/6521/1227
註3: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8
註4: https://is.gd/5rCqVr
註5: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031499

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