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發佈日期:2014年10月19日
No more Saturday night fevers.

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MUSIC

Backatcha
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STILLS

Almond nuts with leaves.
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Sneezing Woman
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北半球的時序漸漸的進入冬季,氣象局對於低溫特報也是不手軟地一波波發佈,但是這對感冒的人來說,實在是不怎麼樂意聽見的消息。根據統計,在美國、歐洲與日本平均每一年有超過一億人感染流行性感冒,也就是說平均每十個成年人當中就有一個人和每三個小孩當中有一個人每年會感染流行性感冒。而全球每隔 10 到 40 年會爆發大流行。而人類歷史上最致命的傳染病,就是在西元 1918~1919 年所發生的「西班牙型流行性感冒(Spanish flu)」,它曾經造成全世界約 10 億人感染,2 千 5 百萬到 4 千萬人死亡(當時世界人口僅約 17 億人);其全球平均致死率約為 2.5%~ 5%,和一般流感的 0.1% 比較起來實在是高出許多。流感病毒長什麼樣子呢?流感病毒其實具有多變性,有時候呈現球狀,就像一顆顆毛茸茸的小球(左下圖),有時候則呈現管狀:










下圖則為流感病毒的進化圖,由西元 1918 年開始,一直到 2006 年,後半部包含了 1997 年發生的禽流感病毒,此圖擷取自世界衛生組織網站。











雖然流行性感冒已存在許久的時間,但是第一個流行性感冒病毒在西元 1933 年才被確認。流行性感冒依流行之程度可分為世界大流行(pandemics)、地區流行(epidemics)、局部地方流行(localized outbreaks)以及零星病例(sporadic cases)。過去一百多年來,曾經分別在 1889、1918、1957 及 1968 年發生世界性大流行。






Source:Nature Rev Drug Discovery. 2006, 5, 1015.





而發生地區流行時,一般群體的臨床侵襲率大約在 10~20%,不過在人口密度密集處,如學校及安養中心等,則會達到 50%以上。流行性感冒在溫帶地區,流行時間通常在冬季發生,熱帶地區則常發生在雨季,而局部流行及零星病例則每個月都可能發生。A 型流感病毒會在不同物種間進行傳播以及基因重組,曾見於豬、人、鴨及火雞(下圖則為各個物種之間所存在的流感病毒種類),因此引起 1957 及 1968 年世界大流行的人類流感病毒均含有類似禽類流感病毒的基因片斷










流行性感冒病毒以三個外形存在:A、B 與 C 型,這三類是根據病毒內部蛋白的不同免疫性質來分類的。C 病毒通常不會致病,對人的影響很小,它通常只會感染人類,但也曾在豬裡被發現。B 病毒是專屬人類的病毒,但對人引起的病狀不太嚴重,而且因為不會在其他動物裡生長,所以很少有基因的變異。至於現在大家最關心的禽流感病毒就是屬於 A 類病毒(下圖中褐色的球狀顆粒)。由於 A 型流感對人類所造成的影響最為嚴重,因此我們將本篇重點放在介紹 A 型流感。












流行性感冒的起因



流行性感冒具有高度傳染力,主要經由飛沫傳染。除呼吸道黏膜之外,還可經眼、鼻、及口部黏膜來傳染。病患在病狀開始前 24 至 48 小時起,一直到病徵開始後3至4 天間都具有病毒傳播能力。


流行性感冒病毒藉由飛沫傳染如打噴嚏時噴出的水珠,由一個已感冒的人傳遞到另一未感染的人的呼吸道中。藉由病毒表面的紅血球凝集素(Hemagglutinin)與呼吸道內細胞表面的唾液酸(sialic acid)結合,病毒開始進入細胞內。細胞將病毒吞噬進去,病毒被包覆及破裂。接著釋放出 RNA 組成的病毒基因物質及蛋白質,最後這些物質進入細胞核內,開始病毒的複製過程。某些病毒蛋白質會利用被感染細胞核內的物質製造病毒 RNA。而某些病毒蛋白質則會產生信息 RNA,且這些病毒的訊息 RNA 則會進入被感染細胞的細胞質中。被感染細胞的核醣體誤以為這些訊息 RNA 是來自細胞的,進而啟動製造程序,幫病毒製造蛋白質。這些製造好的病毒基因及蛋白質最後利用被感染細胞的細胞膜物質來包覆,形成新的病毒脫離被感染細胞又開始對新細胞進行攻擊。










當然,病毒在宿主細胞當中的每一個步驟經過研究之後,都可以成為新藥研發的靶點。如下圖所示,帶有 H、N 與 M2 的流感病毒在與細胞的的接觸之後會進入宿主細胞當中,接著會進行一系列的 RNA 複製與病毒零件的組裝,最後再由宿主細胞以「出芽(budding)」的方式釋放到外界,這當中會有許多的生化反應被參與,而黃色的方框就是這些步驟可以被藥物抑制的階段,至於詳細的內容稍後會有完整的解說。






Source:Nature Rev Drug Discovery. 2006, 5, 1015.






在瞭解了流感病毒的大致行為之後,大家對於剛剛所出現的所謂:「H、N、M2」等等的代號一定看的眼花撩亂,其實流感病毒表面突起有兩種不同的蛋白質:紅血球凝集素(Hemagglutinin,HA,簡稱為 H)神經胺酸酶(Neuroaminidase,NA,簡稱為 N),其中 H 蛋白共有 16 種亞型,N 蛋白共有 9 種亞型。流感病毒可依其所含的 H 及 N 蛋白之亞型來做分類,例如:H1N1(人類 A 型流感)、H3N2(人類 A 型流感)、H5N1(高致病性禽流感)等等。










A 型流感病毒外套的三個蛋白即紅血球凝集素、神經胺酸酶及 M2 蛋白等,這些是宿主抗體或抗病毒藥物如 oseltamivir(針對 NA)和 rimantadine(針對 M2 蛋白離子通道)主要辨識的靶點。在這個系列文章的第二集當中,我們將針對這三種蛋白酶及通道進行簡單的解說,並列出他們對應的臨床藥物。

 

 


 











[圖]
 







[圖]
 


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※ 編輯: ott 時間: 2018-10-24 10:23:20
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