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因為有乾爹贊助我P幣來追加 shock and kill 的條目，

所以負起委託，盡可能補充所有知識，以下我就來講shock and kill 的相關認知

那如果有舉證錯誤或是不清楚的，歡迎指出我會想辦法更正跟修改


這兩個youtube可以大至上解釋這個概念:

https://www.youtube.com/watch?v=bFlebhZAHkU

https://www.youtube.com/watch?v=WPniQqG97es

HIV進入潛伏期之後，就會躲藏在人體之中，也就是大水庫理論

基本上現在根除療法就是要把HIV的大水庫消滅掉，

否則HIV就會源源不絕感染滲透免疫系統各個角落，殺都殺不完


科學家們的概念假說便是:

那將所有帶原細胞活化的時候，再把這些帶原細胞全都殺掉

這樣或多或少可以將病毒帶原細胞降至最低


沒錯，聽起來就像是白色恐怖時期抓耙仔的批鬥燒女巫方法

你要講是抓吸血鬼，抓狼人，還是特務治國都可以，或是杜特蒂掃毒

所以我們現在就是想辦法把這些中標細胞全都殺光就可以達到清除的結果

但是問題是要怎麼做，要怎麼找到這些已經帶原的殭屍細胞呢

主要有三種方法

第一種方法: 讓患者再一次感染HIV病毒 (想也知道這好像就不可行)

研究指出如果帶原者再一次感染病毒，全身的感染週期會重啟



“即便帶原者正在服用治療藥物，還是要進行安全性行為避免再次感染”


這種情形被稱作 reinfection, 或是 superinfection,

我們就中二煞氣的翻譯為超感染

對於超感染的了解  至今在臨床跟研究上還是有許多爭議

有些人指出超感染時患者的症狀會更加加重並且更有效率製造更多病毒

因此會有是否產生抗藥性的病毒生成，或是病況更難壓制

第二是害怕不同株的病毒同時感染患者的大水庫時

產生crossing over重組生成更強的病毒

(也就是在流感病毒、冠狀病毒、到伊波拉跟茲卡病毒崛起的原因)

不過現在也有許多超感染研究無法確認這個情形

並且在30年研究歷史之中，也沒有HIV 重組病毒的個案

所以對超感染的瞭解太少，當然沒辦法拿來安全使用作為策略



第二種就是活化T 細胞

通常HIV潛伏的是體內的記憶T細胞，

也就是每次跟病原菌打完仗後留下來的那群老兵的複製人，

這些記憶T細胞會記得特殊病原體的抗原，下次感染時會快速激活免疫反應

而這些記憶T細胞也具有長生跟自我複製的能力，

所以HIV躲在他們體內穩妥妥，

但是如果這些記憶T細胞活化時也會順便活化病毒複製的機制(原因不明)

目前最成功的實驗如下

http://www.nature.com/articles/ncomms9447

http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005233


就是拿會激活T細胞CD3抗體融合廣效性HIV抗體的雙頭抗體

一頭活化CD3把病毒叫醒，然後再用抗體打得他們不要不要的

這個實驗在猴子實驗拿SIV(猴子愛滋)做出實驗非常完美且完全根治

但是要注意一點是猴子愛滋在猴子猩猩已經共演化30萬年

所以真的對猴子而言就是一般感冒的疾病

最近從SIV演化到HIV的研究中，

發現HIV特化的機制十分多樣化來利用宿主的免疫系統，並且躲過免疫反應偵查


而且還有一個疑慮，雖然使用CD3為目標可以全面活化各種T細胞

但是這樣產生全面性反應general response，是十分可怕的

記得獵人中彭絲使用蜜蜂的蜂毒造成疤彭過敏死亡便是其中一種型態

這種hypersensitive的激活狀態也出現在H1N1,H7N9跟SARS感染患者身上

青壯年口的免疫力很強，但是過度開啟免疫反應便會造成身體的受創跟衰竭

其中最可怕的就是cytokine storm (激素風暴)，

正常組織細胞接受到訊息全部自殺，造成全身性休克或是組織纖維化

全身性的系統會進入一種宗教性的狂熱，感覺就有點像這樣:

https://www.youtube.com/watch?v=Iq9SEFwJ9ZQ

(絕對不是在汙衊我教主，只是譬喻而已，

 教主千秋萬載，恪守狐神諭令，吾命猶存，誓死護衛，BABYMETAL DEATH!!!!!)



因此來到最近最潮的第三種方法


(不過在2012年就已經提出了，是不是已經過氣了，是不是過譽了)

http://www.nature.com/nature/journal/v487/n7408/full/487439a.html

是使用一種Vorinostat，原本是拿來治白血病的藥物

這種藥物會shut down T細胞的休眠及癌化過程，用epigentic機制干擾癌細胞的進程


在HIV療程之中，認為病毒會強制關閉T細胞活化導致異常休眠，

而這個藥便是可以活化這些感染細胞，讓T細胞機制正常化在佐搭其他抗病毒療程

這樣HIV在不能潛伏在人體跟T細胞之中，全都案耐不住被棒打出頭鳥

而在今年年終封關，他們發表了人體臨床實驗結果

http://www.pbs.org/newshour/rundown/shock-kill-approach-offers-fresh-hope-hiv-cure/

說有一名患者使用療法後清除身上所有病毒，目前正在觀察之中

如果停藥之後病毒然而沒有復發的話，奇蹟就來了 (不過觀察期要三年就是了)

然後藥廠股票就飛天惹~~~!!!!

不過目前學者都在潑冷水中，所以讓大家Wait and see吧

(不過50人中出一個也太少了，只能說也有可能是個案)


以上就是目前shock and kill 我認知的發展，

當然仍然有許多研究跟背景我尚未提起，希望大家見諒

現在目前對HIV最火熱的幾個療法除了shock and kill外就是

Crispr/Cas9 基因編輯療法，或是VSV/AAV 病毒基因療法

Prep 投藥療法，CD8T cell 疫苗或是DNA疫苗

或是皮下釋放反轉錄藥物療法等等 (這些東西要講還要額外再念書囉)


而現在也有團隊發現被感染的T細胞表面分子會不一樣，其作用機制不明

也有可能出現新世代的標靶療法等等

這些東西以後有機會有人有興趣再說吧~!

光是這篇文章查資料就花了一個早上，(其實自己還一邊在燉排骨)

感謝各位看官，如果有問題跟意見我會盡量回復了

如果有錯誤我也會進行修正








※ 引述《thevoidfancy (揪娃水熊)》之銘言：
: 哎呀呀 感謝原PO寫出專業的科普文讓大家了解HIV跟免疫系統的博大精深
: 那我就多補充一點東西好了   關於為甚麼免疫系統在HIV感染之下會完全失靈的問題
: ※ 引述《chean1020 (放下是最好的選擇)》之銘言：
: : 推文有很棒影片推薦給大家看看：
: : https://youtu.be/sRv19gkZ4E0
: : 這是因為無法完全消滅
: : 抗體的作用原理有幾個，我針對病毒做回答，包括：把病毒抓在一起，因凝集作用這些病
: : 毒便難以感染其他細胞、激活補體路徑（僅對有包膜病毒有效）以及增強巨嗜細胞的吞噬
: : 作用
: : 其實，很多人對於病毒與細菌等等的感染的常識是不太足夠的，細菌與病毒都有所謂的感
: : 染菌數，如果在感染菌數以下，免疫系統正常下來說，我們的先天免疫系統都可以清除
: : 而愛滋病也是一樣的唷，如果達到了感染菌數，那麼就會發生有一些愛滋病毒已經成功逃
: : 脫先天性免疫，並且跑到了CD4+ T cell，也就是Th cell。
: : 為了方便大家了解，我盡量簡述給大家
: : １．大於感染菌數的愛滋病毒跑進人體內，大多愛滋病毒被巨噬細胞吞噬並殺死，但少部
: : 分成功感染了CD4+ T cell，躲在其中開始繁殖
:   首先的確有許多病毒會被巨噬細胞跟樹突細胞一併帶走清除，
:   但是目前已知道這根本是HIV的特洛伊木馬，
:   因為HIV會感染一種帶有CD4的巨噬細胞，潛入免疫系統之中
:   (甚至科學家把這些會感染巨噬細胞的HIV叫做M strain，M就是巨噬細胞的縮寫)
:   然後我們免疫系統最重要的樹突細胞完全已經被HIV騙得團團轉
:   將HIV從感染處帶到淋巴結，希望能讓集結的T 細胞辨識能好好工作完成使命
:   孰不知就是把HIV整個丟到糖果屋之中，讓HIV能對T 細胞為所欲為
:   http://www.nature.com/nri/journal/v6/n11/images/nri1960-f3.jpg
:   上圖就告訴我們至少有3種方法可將HIV投放感染T cell 的方法
:   而且這時候免疫系統的後天免疫系統還沒活化  先天免疫早已經淪陷惹
:   GG斯米達  (其實還有一道Intrinsic immunity的防火牆，
:              這套系統就是HIV病毒研究中逐漸建立起來理論DER，不過就先不提惹)
: : ２．這些愛滋病毒在胞內大量繁殖，並且開始進行反轉錄，被感染細胞如同殭屍工廠，不
: : 斷製造大量的愛滋病毒釋放到胞外，直到其胞內機制完全無法正常運作，便會引發細胞凋
: : 亡或是壞死（正常情況下大多是凋亡）
: http://www.aids-chushi.or.jp/English/general/antibody_test/img/img3.gif
: 恩， 好我要來講大概是碩班跟博班等級以上的HIV小知識了
: 首先HIV會在感染後第一個月時發生大規模全身感染，
: 這時候患者通常就會感到不適跟發燒 疑似感冒的症狀
: 這時候的HIV就會從感染處淪陷的淋巴結跟組織 正式全面進攻到全身無死角
: 甚至後來發現會感染到骨髓幹細胞跟身體各邊緣組織的淋巴球跟巨噬細胞
: 這也是後來任何即便放線性殺光再做骨髓移植是沒有用的
: 因為根本沒有殺乾淨所有的宿主細胞 (不過這是題外話)
: 在第一個月後病毒大量增生時  便是現在捐血中心使用的NAT法可以檢測到 (圖上有寫)
: 而QPCR法相信在14天內血液中有病毒顆粒出現時便可以檢測的到
: 現在美國第三世代的快篩也是可以在感染後21天驗到血液中病毒的抗原
: 在第一月過去後，免疫系統開始發揮功效
: 細胞免疫的CD8T細胞會把帶原細胞殺掉，並且B細胞也會產生抗體中和病毒感染
: 這時候一般檢測法主要驗的就是身體中有沒有這些抗體  以確認是否感染
: 可喜可賀可喜可賀，血液中的HIV大多會被清除光了，患者也會恢復健康
: 但是這時候HIV就會在CD4T細胞進入休眠潛伏期，等到適當的時機來臨
: : ３．愛滋病毒於身體內開始出現，但是一段時間後，後天免疫系統發揮作用，樹突細胞及
: : 巨噬細胞都轉為抗原呈現細胞，讓CD8+ T cell及CD4+ T cell活化，而CD4+ T cell會去
: : 活化B cell，CD8+ T cell會依照抗原呈現細胞所給予的資訊，去尋找被感染的CD4+ T
: : cell，並且將這些感染的CD4+ T cell凋亡，把愛滋病毒趕出來。
: : 我分成兩個步驟來講
: : （ａ）因為CD4+ T cell凋亡，導致愛滋病毒被趕出來後，巨噬細胞才能去清除這些病毒
: : 但仍會有少數愛滋病毒逃離並感染其他CD4+ T cell
: 顆顆顆顆顆顆顆顆顆顆
: 其實HIV會讓T 細胞凋亡根本就是一個可怕的策略  就跟龐統火燒連環船
: 首先準備要死變成殭屍的T cell 會用lytic方式爆炸而死 造成發炎反應
: 導致更多T 細胞聚集跟 更多巨噬細胞，然後這些細胞都是經過活化專業的細胞
: 很抱歉  HIV就是最喜歡這些沙場好手  (反而對處女處男navie T cell沒有那麼積極)
: 然後這些衝過來說"有種正面上我的"的免疫細胞就全被HIV俘虜殆盡 哭哭
: : （ｂ）正常運作的CD4+ T cell受到抗原呈現細胞活化後，開始對B cell進行抗體活化篩
: : 選，產生出適性最高的抗體B cell，可以被CD4+ T cell活化，開始大量複製，並大量分
: : 泌抗體，這些抗體的作用上面有講了便不再贅述
: : ４．雖然人體利用細胞免疫（CD8+ T cell）以及體液免疫（CD4+ T cell&B cell）對抗
: : 愛滋病毒，但因為愛滋病毒是RNA病毒，進行反轉錄時候，是不會像一般DNA複製時做校正
: : 的動作，所以＂變異性很大＂，而且巨噬細胞也無法完全清除愛滋病毒，總有部分愛滋病
: : 毒逃離，並且感染更多CD4+ T cell
: : 所以愛滋病毒會有這麼長潛伏期是因為人體還是有在對抗，但其實受制於上面原因，愛滋
: : 病毒數量還是會緩慢上升，直到數量足夠多後，體液免疫會完全崩潰，而愛滋病毒藉由其
: : 變異性，使得以前分泌的抗體也無法發揮作用
: : 所以這是人體免疫系統必輸的戰役
: 恩，這邊來講一下為何CD8T細胞為何會淪陷的緣故
: 因為HIV會再CD4T細胞做兩件事  第一件就是累積變異
: HIV會不斷嘗試複製增生試探免疫系統的變化性
: 然後CD8T細胞的變化性沒有像抗體的變化性那麼高
: (抗體系統會有Hypermutation，就想像b 細胞會有自己產生的亂數加入運算之中就好)
: 所以hiv會先逃掉CD8細胞的防禦
: 第二件就是CD8T 細胞活化需要CD4T細胞 的幫助
: 很抱歉囉~被感染的CD4T細胞這個指令當然會被病毒掌控甚至墮化到
: 讓CD8T細胞跟B細胞變得更白癡一點，還有一點HIV會進攻到造血幹細胞
: 所以基本上免疫系統大致上就呈現大逃殺模式
: (HIV:免疫系統你們還在思考嗎? 那愚蠢的氣息又浮現出來了)
: 而唯一還在運作的就只有靠著亂碼產生的B細胞跟抗體還在奮戰著
: : ５．最終僅剩胞殺細胞以及巨噬細胞等等死撐對抗（細胞免疫），新生的CD4+ T cell被
: : 不斷感染，不斷被細胞免疫殺死，意昧著人體的體液免疫完全失效，也就導致免疫缺陷
: : 體液免疫的失效是很嚴重的後果，原本人體內可以對於一些常見的致病菌做出快速的回應
: : 清除，因為體液免疫的失效，使得這些致病菌更輕易可在人體內生長，而靠著剩下的免疫
: : 細胞，也漸漸無法負荷日趨增加的致病菌感染，最終導致死亡。
: 基本上一個患者內部一顆HIV演化樹變異程度是比
: 一株感冒病毒在全世界產生的變異還要更加龐大
: 可憐的B細胞工程師會不斷演算跟變化出不同抗體想辦法跟HIV搏鬥
: 很不巧這些B細胞是需要CD4T細胞的應援跟其他免疫系統的協助
: 現在科學家仍舊在尋找HIV是如何有效切斷B細胞的補給跟援助
: 然後再加上自身累積的變異一口氣突破B細胞跟抗體的最後防線
: 而變成AIDS  免疫系統的全盤淪陷  英雄已死在戰場之中
: : 綜觀以上，愛滋病致死的原理包括了：反轉錄這一過程大大增加變異性，使先前產生的抗
: : 體失效；以及漸漸破壞體液免疫功能，使其他致病菌能更輕易感染
: : 所以說，目前對於愛滋病有兩種治療：
: : １．服用分解反轉錄蛋白的用藥，這是目前最常見的愛滋病對抗方法，但可惜的是這只能
: : 讓愛滋病病程減緩，無法完全清除愛滋病毒
: : 但終身用藥的話，還是能跟你我一樣活到老，只是．．．．這些用藥其實不怎麼便宜
: : ２．發病者可以在無菌室過一生，但你要很有錢．．．健保不給付
: : 大Ｇｕｙ４這樣
: 目前的療法第一線是反轉錄病毒療法
: 為什麼重要的就是強制打死病毒 完全抑制住病毒的增生跟複製
: 讓病毒安安穩穩的沉睡在帶原細胞  沒有複製就不會產生跟累積變異
: 你的CD8T細胞跟B細胞的免疫力仍可以壓制病毒
: 即便已經走到AIDS  經過反轉錄療法後
: 免疫系統能可重新恢復活化  再次壓制住病毒強制回到休眠期
: 所以為何規律使用藥物很重要的緣故是
: 使用藥抑制病毒複製=>減低病毒變異的產生跟累積=>減低對藥物跟免疫系統抗衡的新病毒
: 更難以發病成為AIDS=>減低體內病毒量更難傳播病毒給他人
: AIDS發病者只要服用反轉錄藥物跟適當治療便可恢復健康跟一般生活品質
: 接下來原本想來講HIV疫苗研究跟抗體的機制問題
: 哲學命題
: "如果世界沒有一個患者感染過HIV能終生免疫，那追求有效的HIV疫苗是否搞錯了神摸?"
: 恩，我想等人有興趣我再繼續打好了 (基本上已經到博班論文等級的題目)
: BTW
: 我只是想講你身體有很多B細胞工程師現在正在用亂數產生器產生抗體喔
: 雖然大部分還是都失敗了(失敗的下場就是死)
: 不過就是因為他們  你的身體才能一直面對病原體的挑戰喔!

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